اكتشاف نقطة ضعف خفية في خلايا سرطان الرئة قد تقود لعلاجات دقيقة

موت خلوي خاص يتحول إلى نقطة ضعف في سرطان الرئة

يواصل سرطان الرئة تصدر قائمة أسباب الوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم، لكن الباحثين يحاولون اليوم التغلغل أعمق داخل الخلية نفسها للعثور على نقاط ضعف جديدة يمكن استهدافها لتطوير علاجات أكثر فاعلية لسرطان الرئة. في هذا الإطار، اكتشف فريق من مركز لانغون الصحي بجامعة نيويورك (NYU Langone Health) أن شكلًا خاصًا من موت الخلايا، يرتبط بتراكم جزيئات شديدة التفاعل داخل الخلية، يمكن استغلاله لإبطاء نمو أورام الرئة.

في دراسة حديثة منشورة في دورية Nature، قادها ثاليس باباغيانّاكوبولوس (Thales Papagiannakopoulos) من قسم علم الأمراض في كلية غروسمان للطب بجامعة نيويورك (NYU Grossman School of Medicine). أظهرت النتائج أن استهداف آلية تمنح الخلايا السرطانية القدرة على الإفلات من هذا النوع من موت الخلايا، أدى إلى إبطاء نمو أورام الرئة الغدية في الفئران، بل وتقلصها في بعض الحالات بنسبة وصلت إلى 80 في المئة. هذه النتائج تفتح الباب أمام تطوير علاج تجريبي جديد لسرطان الرئة يعتمد على هذه الآلية الخلوية الدقيقة.

موضوعات مرشحة

هل تعلم أن الوشم قد يزيد من خطر الإصابة بسرطان الغدد اللمفاوية؟ دراسة جديدة تكشف عن علاقة غير متوقعة بين الحبر وجهاز المناعة

فيروبتوزيس: آلية دفاع طبيعية يحاول السرطان تعطيلها

ركزت الدراسة على نوع محدد من موت الخلايا يسمى فيروبتوزيس (ferroptosis)، وهو نمط من الموت الخلوي تطوّر في الأصل كوسيلة للجسم للتخلّص من الخلايا التي تتعرض لإجهاد شديد أو ضرر متراكم لا يمكن إصلاحه. في الظروف الطبيعية، يعمل هذا النمط كآلية حماية تمنع الخلايا التالفة من الاستمرار والتسبب في أذى طويل الأمد للأنسجة المحيطة.

الخلايا السرطانية نفسها تنتمي إلى فئة الخلايا المجهدة بشدة؛ فبيئتها مليئة بنقص الأكسجين وتقلب الإمداد الغذائي. نظريًا، يجعل ذلك هذه الخلايا هدفًا مثاليًا لفيروبتوزيس. لكن، ومع مرور الزمن، طوّرت الخلايا السرطانية طرقًا لتعطيل الإشارات التي تقود إلى هذا الموت الخلوي، بحيث تتمكن من مواصلة الانقسام رغم الضرر.

جزء أساسي من هذا الهروب يعتمد على بروتين معيّن يحمي الخلية من فيروبتوزيس ويمنع تفعيل هذه الآلية الدفاعية ضدها. هذا البروتين يُعرف باسم بروتين كابح الفيروبتوزيس (FSP1 – ferroptosis suppressor protein 1)، وهو محور الدراسة الجديدة.

موضوعات مرشحة

نهج علاجي جديد لسرطانات الدم يستهدف العناصر القابلة للنقل في الحمض النووي

إنزالوتاميد والعلاج الهرموني: أمل جديد لمرضى سرطان البروستاتا

هل يمكن للخلايا الطبيعية أن تكون مؤشراً مبكراً على سرطان الثدي؟

استهداف بروتين FSP1 في الأورام الغدية الرئوية

بحث الفريق عن ما يحدث عندما يتوقف بروتين FSP1 عن أداء دوره في سرطان الرئة الغدي، أو ما يُعرف بالأورام الغدية الرئوية (lung adenocarcinoma – LUAD)، وهو النوع الأكثر شيوعًا بين غير المدخنين ويشكّل نحو 40 في المئة من حالات سرطان الرئة.

في المرحلة الأولى، عدّل الباحثون فئرانًا مخبريًا بحيث أصبحت الخلايا السرطانية في رئاتها تفتقر إلى الجين المسؤول عن إنتاج بروتين FSP1. هذا التعديل جعل الخلايا السرطانية أقل قدرة على تعطيل فيروبتوزيس، فبدأت تموت بمعدلات أعلى. ومع مرور الوقت، ظهرت النتيجة بوضوح في حجم الأورام؛ إذ طوّرت هذه الفئران أورامًا أصغر بكثير مقارنة بفئران ما زالت خلاياها تنتج البروتين بشكل طبيعي.

على هذا الأساس، انتقل الفريق إلى خطوة أقرب إلى ما يمكن أن يحدث في العلاج السريري. فقد استخدم الباحثون دواءً تجريبيًا يُسمى icFSP1، صُمم خصيصًا لتثبيط نشاط بروتين FSP1 بدلًا من حذف الجين بالكامل. الفئران المصابة بالأورام الغدية الرئوية التي عولجت بهذا العقار عاشت مدة أطول، كما شهدت تقلصًا في حجم الأورام يشبه ما لوحظ في التجارب الوراثية.

في بعض النماذج، انكمشت الأورام بنسبة وصلت إلى 80 في المئة، ما يشير إلى أن تعطيل درع الحماية الذي يوفره بروتين FSP1 يمكن أن يحوّل فيروبتوزيس من آلية معطّلة إلى سلاح فعّال ضد الورم، ويمهّد الطريق لنهج جديد في علاج سرطان الرئة قائم على إعادة تفعيل هذا النوع من موت الخلايا.

باباغيانّاكوبولوس وصف هذه النتائج بأنها أول اختبار دوائي مباشر لعقار يمنع كبح فيروبتوزيس، مؤكدًا أن ذلك يسلّط الضوء على مدى اعتماد الخلايا السرطانية على هذه العملية للبقاء، ويفتح أمام الباحثين مسارًا جديدًا لبناء استراتيجيات علاجية أكثر دقة ضد أورام الرئة.

موضوعات مرشحة

هل يصبح تخمير الستيفيا بديلاً للعلاج الكيميائي في السرطان؟

الجذور الحرة والحديد: الشرارة التي تشعل موت الخلايا فيروبتوزيس

لفهم سبب أهمية بروتين FSP1، لا بد من النظر إلى ما يحدث داخل الخلية عندما يتم تفعيل فيروبتوزيس. هذا النمط من موت الخلايا يرتبط بارتفاع مستويات الحديد داخل الخلية إلى درجة تغذّي إنتاج جزيئات شديدة التفاعل تُعرف باسم الجذور الحرة التفاعلية، أو reactive oxygen species (ROS).

في الكميات الصغيرة، تساعد هذه الجزيئات الخلايا على إرسال الإشارات والتواصل، وتدخل في عدد من العمليات الحيوية. لكن حين ترتفع مستوياتها بشكل كبير، تتحول إلى عامل مضر. عندها يظهر ما يسمى بالإجهاد التأكسدي، وهو حالة تضيف فيها الجذور الحرة ذرات الأكسجين إلى بروتينات أساسية أو إلى الحمض النووي، فتشوّه بنيتها أو تقطعها وتسبب تلفًا يصعب إصلاحه.

الدهون التي تكوّن غشاء الخلية الخارجي تعد هدفًا حساسًا لهذه العملية؛ إذ يؤدي تلفها إلى فقدان سلامة الغشاء وتسرب محتويات الخلية، ما يسرّع من موتها. هنا يتدخل بروتين FSP1وغيره من البروتينات التي تحاول كبح هذه السلسلة من الأحداث، فتحد من تراكم الجذور الحرة وتحمي الخلية من الوصول إلى نقطة اللاعودة. في الخلايا السرطانية، يصبح هذا الكبح وسيلة أساسية للبقاء تحت الضغط التأكسدي المستمر.

موضوعات مرشحة

برج السرطان: بين عواطف القمر ومرونة الماء.. اكتشف أسرار شخصيته وتأثير الكواكب على حياته العاطفية والعملي

مقارنة بين هدفين علاجيين لمنع فيروبتوزيس في سرطان الرئة

لم تقتصر الدراسة على إبراز دور بروتين FSP1 فحسب، بل قارنت أيضًا بينه وبين إنزيم آخر معروف في أبحاث السرطان، هو الإنزيم المضاد للأكسدة (glutathione peroxidase 4 – GPX4)، الذي يشارك هو الآخر في منع فيروبتوزيس.

ورغم أن GPX4كان محورًا لعدد من الدراسات السابقة، فإن النتائج الجديدة تشير إلى أن FSP1 قد يكون هدفًا أكثر وعدًا في سرطان الرئة الغدي. فقد وجد الباحثون أن FSP1يبدو أكثر نشاطًا في منع فيروبتوزيس داخل خلايا سرطان الرئة مقارنة بدوره في الخلايا الطبيعية، ما يعني أن تعطيله قد يؤثر في الورم بدرجة أكبر من تأثيره في الأنسجة السليمة. هذا التفاوت في الأهمية بين الخلايا السرطانية والخلايا الطبيعية قد يترجم لاحقًا إلى آثار جانبية أقل عند استخدام أدوية تستهدف هذا البروتين بشكل مباشر.

كما أظهرت الدراسة أن ارتفاع مستويات FSP1 لدى مرضى الأورام الغدية الرئوية يرتبط بنتائج أسوأ من حيث البقاء على قيد الحياة، في حين لم يُظهر GPX4 العلاقة القوية نفسها. هذه الملاحظة تضيف دليلًا آخر على أن FSP1ليس مجرد عنصر مساعد، بل لاعب رئيسي في قدرة الورم على تجنّب فيروبتوزيس والاستمرار في النمو.

موضوعات مرشحة

كيف يساهم مركب السيلوسيبين الطبيعي في تحسين الحالة النفسية لدى المصابين بالاكتئاب المرتبط بالسرطان؟

توسيع نطاق الاستفادة من فيروبتوزيس إلى أورام صلبة أخرى

في ضوء هذه النتائج، تتجه الخطوات التالية لهذا العمل البحثي نحو تحويل هذه المعطيات إلى علاجات ملموسة. كاثرين وو (Katherine Wu)، وهي طالبة في برنامج MD/PhD تعمل في مختبر باباغيانّاكوبولوس وقادت الدراسة ككاتبة أولى، أوضحت أن الفريق سيركز على تحسين مثبطات FSP1، أي الأدوية المصممة لتعطيله بدقة أعلى وفعالية أكبر.

الهدف هو تصميم مركبات دوائية قادرة على الوصول إلى الأورام وتفعيل فيروبتوزيس داخل الخلايا السرطانية، مع الحفاظ قدر الإمكان على سلامة الخلايا السليمة. ولا يقتصر اهتمام الباحثين على سرطان الرئة الغدي فقط؛ إذ يدرسون إمكانية استغلال فيروبتوزيس كإستراتيجية علاجية في أورام صلبة أخرى، من بينها سرطان البنكرياس.

مع ذلك، يشير العلماء إلى أن هذه النتائج ما زالت في مرحلة التجارب ما قبل السريرية، وأن الطريق ما يزال طويلًا قبل اعتماد أي دواء من هذا النوع لعلاج البشر. لكن الفكرة العامة تظل واعدة: إعادة توجيه آلية موت الخلايا فيروبتوزيس ضد الأورام قد تصبح جزءًا من جيل جديد من علاجات سرطان الرئة والأورام الصلبة، تكمل ما هو متاح من خيارات علاجية تقليدية مثل الجراحة والعلاج الكيماوي والمناعي.

بهذه النتائج، يقترب الباحثون خطوة إضافية من تحويل فهمهم لآليات موت الخلايا المرتبطة بتراكم الجذور الحرة والحديد إلى أدوات علاجية محتملة، بحيث يصبح تعطيل دروع الحماية التي تبنيها الخلايا السرطانية واستدعاء فيروبتوزيس في الوقت المناسب جزءًا من خطة مستقبلية لمواجهة سرطان الرئة وغيره من الأورام الصلبة.